近年来，国内外有不少学者展开关于早发性卵巢功能不全患者病因的探讨总结，现发现与POI相关性病因主要有遗传性、免疫性、感染性、医源性、社会及心理因素等。
随着社会环境变化，工作压力增大，当代女性卵巢功能衰退逐渐年轻化、普遍化，该病早发现、早预防、早治疗，是应对良策。
一、基于早发性卵巢功能不全病因认识
1、遗传学因素
POI相关遗传因素病因主要包括X染色体数目异常、常染色体异常、基因突变、酶缺陷等。X染色体数目异常包括Turner综合征、X-三体综合征，常因生殖器官发育异常、卵泡闭锁加速等原因引起POI。
常染色体异常有骨形成蛋白基因（BMP-15）、卵泡刺激素受体（FSHR）、黄体生成素受体（LHR）等生育相关基因，上述基因突变可导致卵泡发育障碍、排卵障碍等，引起POI的发生。
基因突变如脆性X染色体（FraX）、睑裂狭小基因（FOXL2）及抑制素α基因突变，可导致卵泡发育受阻、卵泡闭锁。半乳糖磷酸盐尿苷转移酶缺陷所致半乳糖代谢障碍，可通过升高半乳糖或半乳糖-1-磷酸盐，引起卵巢组织损害。
2、免疫及感染因素
现研究免疫相关因素包括自身免疫抗体、T淋巴细胞亚群、细胞因子等。
自身免疫抗体：正常妇女体内存有一定量非致病性抗卵巢抗体（AoAb），但一旦打破平衡，某些分子量的AoAb产量明显增多而形成异常AoAb，会引起过度抗原抗体反应。同理认为抗核抗体、抗心磷脂抗体也因此与POI发生有相关性。
外周血T细胞亚群：有研究表明，卵巢早衰患者体内CD8、CD16淋巴细胞明显升高，CD4/CD8反之明显下降，说明体内T细胞的数量、T细胞亚群比例失衡也与卵巢功能衰退相关。
细胞因子：实验研究表明多个细胞因子在卵巢功能衰退中起到重要作用，如IL-1、IL-6、FGF、IGF等，为卵巢内巨噬细胞产生，作用于颗粒细胞后，可导致卵泡闭锁、排卵障碍等，最后引起卵巢功能提早衰退。
3、医源性因素
医源性是后天卵巢功能减退的重要因素，一般包括生殖系统手术史、放疗化疗后导致的卵巢功能下降。
生殖系统手术操作中机械性撕拉以及创面出血后应用单、双级电凝止血均可造成卵巢组织损伤；反复宫腔内操作因其对内膜的损伤，与卵巢功能减退有明显相关性。
放化疗后引起卵巢损伤的相关机制至今未明，一般认为具有细胞毒性的化疗药物通过影响DNA的合成、转录环节，导致DNA断裂，最终表现为原始卵泡被诱导激活、成熟卵母细胞异常凋亡，从而影响卵巢分泌功能。
4、生活及心理因素
随着生活环境、生活方式及生活观念的改变，POI呈明显上升趋势，环境、社会心理等因素对女性生殖功能的影响也逐渐受到人们的重视。
多项实验表明环境内分泌干扰物（EEDs）对哺乳动物的生殖功能产生影响，如芳香族化合物（PAH）、双酚A、甲醛等，过度摄入与女性生殖器肿瘤有一定相关性。
现代生活节奏加快、职场压力增加，妇女处于长期焦虑状态中，慢性精神应激可影响HPOA分泌水平，严重者引起POI。
不良生活习惯，如长期吸烟女性卵巢功能衰退发生几率较高，据统计绝经年龄平均提前1~4年。
二、现代医学对早发性卵巢功能不全的治疗
早发性卵巢功能不全的西医治疗方式多采用激素替代疗法（HRT）、促排卵治疗、联合辅助生殖技术、基因治疗、免疫治疗等。
随着现代医学发展，干细胞疗法、基因片段植入等新新技术逐步走出实验室，引入临床，但激素替代疗法（HRT）仍是临床医生治疗POI的主要方法。
1、激素替代疗法
激素替代疗法又分为雌激素疗法、孕激素疗法、雌孕激素序贯疗法、雌孕激素结合疗法。HRT选择方案需对应适应症、风险及使用安全性进行权衡。
单用雌激素：口服雌激素有天然雌激素（源于植物、或豆类）、结合雌激素（源于孕马尿）及半合成雌激素。
雌激素对于缓解低雌激素症状有着特异的作用，有时其作用是无可替代的。
目前认为单用雌激素主要风险是增加子宫内膜癌、心脑血管疾病及静脉血栓的发生危险，适用于已经切除子宫的女性。
单用孕激素：临床常用孕激素包括天然孕激素及人工合成孕激素，两者疗效大致相同。
天然孕激素因其起效快、能较快调整月经后期或闭经患者月经周期，适合于绝经过渡期中需要调整月经周期时使用。
部分患者服用孕激素后可能出现头晕、恶心等不良反应，使用建议从低剂量开始使用。
合用雌、孕激素：同时使用雌、孕激素适用于有完整子宫的女性，可分为序贯疗法和联合疗法。
长期激素替代治疗，尤其单一使用激素治疗存在一定风险及不良反应，如乳腺癌、血栓风险、子宫内膜癌等。
但Murad观察2.7万接受HRT疗法更年期患者的健康数据，发现HRT并不会增加相关疾病的死亡率，其带来的利大于弊。
2、其他治疗方式
除激素替代疗法外，能明确病因的POI患者，可针对病因进行治疗，包括免疫治疗、促排卵联合辅助生殖技术、干细胞治疗、基因治疗等。
免疫治疗：伴有免疫系统疾病的POI患者，通过治疗自身免疫性疾病有利于卵巢功能的恢复。
施晓波等人发现糖皮质激素能有效提高自身免疫性POF小鼠疗效。易云等人收治80例卵巢早衰患者，随机分组，观察组在对照组雌孕激素替代治疗基础上使用甲状腺素片，探讨雌孕激素替代治疗联合甲状腺素片对POF患者免疫功能影响，结束示：观察组治疗后血清FSH、LH、CD8+显著低于对照组，CD4+水平则反之。
促排卵联合辅助生殖技术：因生育需求就诊患者，可应用促性腺激素促进卵泡发育，增加卵巢敏感性。
余芝芝等人发现，临床应用来曲唑、枸橼酸氯米芬均可提高卵巢单卵泡发育能力，但来曲唑可能会进一步降低雌激素水平，建议使用于卵泡早期。
随着现代医学发展，促排卵治疗联合辅助生殖技术，帮助卵巢功能减退患者争取得到宝贵的生育机会。此外，卵巢组织冷冻移植法、赠卵疗法为期望生育机会的POF妇女带来希望，但因技术及伦理问题，尚未广泛应用。
干细胞治疗：间充质干细胞（MSCs）疗法可以修复受损组织[60]，将这一技术延用与POI有希望恢复减退的卵巢功能。
有研究表明，POI大鼠模型移植骨髓间充质干细胞后，卵巢内健康卵泡数量明显增加，凋亡颗粒细胞减少，说明BMSCs可以抑制颗粒细胞凋亡。
基因治疗：随着POI致病相关基因的不断发现,基因缺陷所致POI不再是一个无法逾越的难题.研究者尝试通过植入靶向基因片段,意在恢复原本不协调的基因序列,从根本基因问题解决卵巢功能减退，是当代生殖内分泌治疗又一发展方向。
三、TGF-β超级家族与早发性卵巢功能不全的关系
转化生长因子β(TGF-β)超级家族是一类具有调节细胞增殖、分化、凋亡等功能的多肽类细胞因子。
主要包括TGF-β亚族、骨形成蛋白(BMPs)、生长分化因子(GDFs)、激活素、抑制素和抗缪勒氏管激素(AMH)等。
不同卵巢细胞在卵泡的各个发育阶段分泌迥异的TGF-β超级家族分子，它们调控着卵泡形成和发育的各阶段，在维持内环境的稳定等方面发挥作用。
有研究认指出，POI的发生，与窦前卵泡发生阻滞、原始卵泡数量减少、卵泡加速闭锁、卵泡成熟受损或排卵抑制相关。
BMP-15，为TGF-β超级家族中GDF-9的基因复制产物，也叫作GDF-9B，在卵泡发育过程及早期胚胎中呈持续表达。
BMP-15可以通过双向通讯轴反向促进卵母细胞优质生长，改善卵母细胞生长微环境；抑制周围颗粒细胞凋亡，增加窦卵泡FSHR的表达，阻止黄体早熟。
实验发现加入BMP-15和FSH培养基能明显促进牛科动物卵泡发生，两者能介导其卵泡超微结构的发生及卵泡的加速闭锁。
BMP-15缺失的雌性小鼠可表现为排卵、受精缺陷而导致生育力下降。在人类研究中，BMP-15基因突变或缺失大都表现为蛋白活性异常，卵巢颗粒细胞增殖受阻，出现闭经或卵巢发育不全等情况。
GDF-9参与始基卵泡的启动、初级卵泡向次级卵泡转化阶段，特别是窦前颗粒细胞向卵丘细胞的转化。研究发现大鼠GDF-9基因发生突变或缺失时，始基卵泡难以发育成初级卵泡。
另有研究显示GDF9变异会导致女性卵巢功能障碍，而GDF-9基因突变或缺失可能导致前蛋白翻译修饰过程受损，GDF-9成熟蛋白生成减少，加速卵巢衰竭，从而发生POI。
转化生长因子-β：TGF-β主要由卵巢局部产生，现发现有三种异构体。其中TGF-β1作用最强，可以以旁分泌、自分泌及内分泌的形式作用，调节细胞分化、迁移、凋亡及细胞外介质生成转导工作。
TGF-β1/Smads信号通路是目前研究最多最广的生殖信号通路，TGF-β超级家族通常与细胞膜上I型、II型受体结合形成异源四聚体作用于靶细胞，再磷酸化激活靶细胞内激酶区域，进一步激化下流信号分子Smads，Smads复合体易位至核内，与特定转录因子相互作用，调控基因表达。
抗苗勒管激素：AMH也是转化生长因子-β家族一员，主要由卵巢皮质区小卵泡和窦前卵泡的颗粒细胞分泌，是现临床评估卵巢储备功能的标志物之一。
有研究表明，AMH水平与原始卵泡池的大小相关，AMH对绝经时间有很高的预测作用。绝经后的女性AMH呈直线下降，甚至测不出，是因为，绝经后女性常因卵巢功能衰竭，卵巢内中无小卵泡发育。
AMH同时还可以帮助预测早期卵巢卵泡丢失，作为卵母细胞发育的评价指标。
结语
早发性卵巢功能不全是女性卵巢功能提前衰退的表现，现研究认为卵巢衰退功能往往难以逆转。
为了实现该疾病的早预防、早发现、早治疗，对于POI病因学研究探讨变得尤为重要。
遗传因素、感染免疫因素、医源性损伤后因素、社会心理因素等均为POI发病的重要病因，社会工作压力及环境污染等导致POI比例越来越高，其他因素导致该疾病发生有望进一步探讨。
