药物开发的不同复杂程度
撰文：步步先生
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越来越多的细胞与基因治疗产品问世，用以治疗各种疾病和恢复受损组织功能。细胞与基因治疗（CGT）产品属于FDA生物制品评估和研究中心（CBER）监管。开始临床研究之前，企业需要提交并获批准新药申请（IND）。开始上市销售前，需要提交并获批准生物制剂许可证申请（BLA）。
今天，借着美国FDA生物制剂评估和研究中心（CBER）BrianJKwee和KyungESung的一篇综述文献[1]，我们科普一下细胞与基因治疗产品的现状，挑战和应对策略。本文主要分两篇，第一篇阐述常见的细胞疗法，第二篇讲如何开发临床级细胞微环境系统。
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细胞与基因治疗产品的主要挑战
FDA获批的细胞与基因治疗产品
经美国FDA获批的细胞与基因治疗产品一共有17种截止2021年，主要用于再生医学（包括治疗血液病的脐带血造血干细胞，用于口腔软组织修复、皮肤美容或软骨再生的组织特异性细胞），其余产品用于癌症治疗（包括用于治疗B细胞恶性肿瘤的CAR-T细胞和用于治疗前列腺癌的DC细胞）。
更多详情：临床中的细胞治疗（二）：上市的细胞产品
目前，临床试验使用的细胞，还包括间充质干细胞（MSCs）、神经干细胞、NK细胞和血液单个核细胞（BMC）。这些细胞主要用于疾病治疗（如癌症、神经系统、心血管系统疾病、呼吸系统和炎性疾病）和再生医学应用。
细胞疗法的主要挑战
细胞治疗正如雨后春笋般兴起，为诸多难治性疾病提供了一条有效治疗途径。全球正在活跃着1700多个细胞治疗临床试验，FDA获批的产品也不少，但细胞与基因治疗产品在可复制、成本效益方面仍存在诸多挑战。
细胞制备流程通常包括：从患者（自体细胞治疗）或健康人（异体细胞治疗）中获得种子细胞、细胞纯化或基因改造（基因治疗），规模化扩增，最后临床应用或冷冻保存。临床上，成人每一剂的细胞量约10*6–10*9。因此，提高细胞制备效率，同时保证细胞的关键质量属性（CQA），是细胞临床治疗成功的关键。
细胞疗法的一个挑战就是价格昂贵，贵的令人望而却步。例如，诺华的CAR-T细胞疗法Kymriah，目前的市场售价为47.5万美元；吉利德的CAR-T细胞疗法Yescarta，目前的市场售价为37.3万美元。
细胞疗法另一个挑战是细胞治疗异质性和关键质量属性的变化。细胞疗法异质性包括供体不同引起的细胞异质性、工艺不同引起的产品异质性和患者疾病微环境不同引起的治疗异质性。在细胞制造工艺中，引入异质性的方面主要包括细胞分离、体外培养扩增件、基因修饰和冷冻保存。
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临床试验中常见的细胞疗法
临床试验中五种最常见的细胞类型，仅指单细胞悬液形式药剂，包括T细胞、DC、NK细胞、造血干细胞和间充质干细胞。
免疫细胞临床试验
免疫细胞疗法构成了目前活跃的临床试验中的1000多个，其中包括767个T细胞试验、116个NK细胞试验和136个DC试验。免疫细胞（T细胞、DC和NK细胞等）临床试验主要用于治疗癌症，少数用于治疗免疫性疾病（包括自身免疫病、退行性疾病、感染性疾病或移植物抗宿主病）。
1.T细胞
在过去十年中，T细胞临床试验增加变得突飞猛进，这归功于CAR-T疗法的巨大成功。目前，T细胞是所有细胞治疗临床试验中研究最多的细胞类型，占总临床试验的45%。T细胞临床试验包括基因修饰或非基因修饰T细胞。
最主要的两种是CAR-T细胞和TCR-T细胞。二者主要区别在于，CAR-T细胞靶向表面抗原，不受MHC类别限制；而TCR-T细胞，通过MHC依赖的方式靶向表面和胞内靶点。
2.NK细胞
3.DC细胞疗法
DC细胞疗法，因其促细胞成熟和装载抗原的方法（即mRNA转染、肿瘤裂解物、病毒载体）不同而不同，因其给药途径（即真皮内、皮下、淋巴结内）不同而不同，疗效也因这些不同而不同。
干细胞临床试验
目前，大概有超过550个活跃着的造血干细胞（HSC）和间充质干细胞（MSCs）临床试验用于再生医学和免疫调节。其中，有274个属于HSC临床试验，283个属于MSCs临床试验。
1.造血干细胞
造血干细胞是一种可以产生并分化为所有免疫细胞和血液细胞的干细胞，可用于重建血液系统。一般来说，造血干细胞移植前，先接受清髓治疗（放疗或化疗），通过重建患者的免疫系统和血液系统，治疗相关血液或免疫疾病。因此，HSC移植通常用于治疗各种血液疾病、自身免疫病、移植相关病和白血病。
2.间充质干细胞
制图来自：成体干细胞国家地方实验室
间充质干细胞具有分化为各种间充质组织、分泌再生旁分泌因子和调节免疫系统的能力，因此被用于治疗多种疾病，包括血液病、神经系统疾病、心血管疾病和移植物抗宿主病。
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文末小结
细胞疗法是目前临床前和临床环境中研究最多的治疗方式之一，许多细胞治疗产品已获得批准，更多产品正在积极的临床研究中。
如何提高细胞的制备效率？如何长时间维持细胞功能和特性？这是细胞临床治疗成功的关键。生物材料、生物反应器和模拟人体微环境的微生理系统可以做到！下一期我们讲这一部分。
参考文献
[1]BJKwee，erimentalBiologyandMedicine2021;0:1–12
[2]WhatisGeneTherapy?,(accessed27March2021)
[3],LangerR,JoesphV,AtalaA(eds),MA:AcademicPress,2020,–72
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[5]ApprovedCellularandGeneTherapyProducts,(accessed27March2021)
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[7]GolchinA,:;15:166–75
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Transplant2020;55:1706–15
[9]:;113:2806–12
谁持彩练当空舞：干细胞基础与临床研究进展
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