慢性髓细胞性白血病（CML）约占成人新诊断白血病的15%，全球年发病率为（1.6~2）/10万。CML核心发病机制是形成费城染色体t（9；22）（q34；），其产生的BCR-ABL1融合基因是CML治疗的关键靶点。在靶向BCR-ABL1的酪氨酸激酶抑制剂（TKI）问世之前，CML预后差，在20世纪70年代其5年生存率仅为22%。2001年TKI在美国食品药品监督管理局（FDA）获批用于CML后，其5年生存率每5年增加10%，至2011年可达83%，目前预计10年生存率超过90%。
TKI的出现彻底改变了CML治疗模式，开启了肿瘤靶向治疗时代。随着1代、2代、3代TKI的应用，CML患者无进展生存时间（PFS）进一步延长，CML成为可长期治疗的慢性疾病。然而在疾病长期缓解期间，考虑到药物的毒副作用和经济成本，停用TKI已成为慢性期CML患者现实追求目标。除此以外，仍有部分患者存在TKI耐药和/或不耐受的问题。本文将从以下方面进行阐述：如何通过对CML患者进行规范化监测和个性化治疗选择，克服TKI耐药、提高无治疗缓解（treatmentfreeremission，TFR）率，进而更好地实施慢病化管理。
一、CML靶向治疗的
规范化和个性化
TKI的问世和发展将预后极差的致命性疾病变成了一种慢性且可控制的疾病。目前我国批准5种TKI包括伊马替尼（imatinib）、达沙替尼（dasatinib）、尼洛替尼（nilotinib）、氟马替尼（flumatinib）以及奥雷巴替尼（olverembatinib）。全球批准了6种：伊马替尼、达沙替尼、尼洛替尼、博苏替尼（bosutinib）、普纳替尼（ponatinib）以及拉多替尼（radotinib）（仅在韩国）。
国际上推荐的CML慢性期（CML-CP）患者1线TKI包括伊马替尼、尼洛替尼、达沙替尼、博苏替尼和拉多替尼。我国推荐的药物及其用法包括伊马替尼、尼洛替尼、达沙替尼、氟马替尼。如何选择CML-CP的1线治疗，应考虑疾病风险、合并症和治疗目标。中高危患者疾病进展风险高于低危患者，适合选用2代TKI作为一线治疗。3种2代TKI在主要分子学反应和深度分子学反应方面均优于1代产品伊马替尼，并且这些差异在Sokal高危患者中更为显著。江倩团队比较了Sokal和ELTS评分的区别，通过对1661例接受伊马替尼或第2代TKI的CML-CP连续受试者疗效的预测准确度分析，发现ELTS评分的总体预测准确度更高，并发现在ELTS评分中被确定为中等风险的人，使用2代TKI比伊马替尼可获更深的治疗反应和更长的生存。此外，对于期望停药的年轻患者，选择2代TKI有望快速获得深层分子学反应（deepmolecularresponse，DMR）。一项前瞻性多中心随机对照研究，比较了尼罗替尼和伊马替尼在中国CML-CP患者中的疗效和安全性，12个月时主要分子学反应（MMR）率从30.8%上升到56%，24个月时从52.6%上升到67.9%，证实了2代TKI相对于第1代TKI在快速获得分子反应方面的优势。对于年老和/或存在基础疾病的患者，1代TKI具有更好的安全性，而2代TKI相关的心脑血管栓塞性事件、糖脂代谢异常和肺部并发症可能是致死性的不良反应，需谨慎使用。
对于伊马替尼1线治疗耐药的患者，需换达沙替尼或尼洛替尼等2代TKI作为2线治疗；对于2代TKI作为1线治疗耐药的患者，可换另1种TKI（伊马替尼除外），以上均需考虑BCR-ABL的突变状态。同时，需根据患者的疾病分期、年龄、共存疾病及药物不良反应选择药物种类和剂量。1代或2代TKI没有针对BCR-ABL1中T315I突变的临床前或临床活性。对于这类具有T315I突变的患者，普纳替尼以及我国已上市的奥雷巴替尼等3代TKI显示出显著的疗效，半数以上CML-CP患者获得细胞遗传学反应，加速期和急变期患者也获得高比例的血液学反应。此外，伴肺部疾病、出血病史以及正在接受非甾体抗炎药治疗的患者，尼洛替尼可能更为合适。而达沙替尼更适合伴胰腺炎、糖尿病的患者。
规范化残留水平监测在CML患者TKI治疗过程中至关重要，它不仅用于评估患者体内白血病负荷的变化，判断治疗反应，还有助于保证治疗的依从性，发现早期耐药，预测远期疗效，指导个体化治疗干预、提高疗效，降低总体治疗费用。一项纵向分析研究随访4年数据显示，接受BCR-ABL融合基因表达水平监测下的分子学监测的患者4年生存率为95%，显著高于没有监测的患者的82%。Huang等发现基于异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）后BCR-ABL1转录水平的监测及个体化干预可以减少allo-HSCT后CML患者的复发并增加无病生存率。Jiang等通过大样本数据验证CML分子监测可以用外周血代替骨髓，进一步确立了便捷、微创、可重复的CML监测方式，增加了长期规范监测的依从性。
TKI治疗中3、6、12个月以及之后任意时间点的血液学、细胞遗传学、分子学反应和激酶突变分析已被列入国内外诊疗指南（表1）。根据指南建议，1代/2代TKI治疗后警告或疾病进展应进行突变检测，越早进行突变检测越早进行后续方案调整，患者越早获益。Qin等发现，在伊马替尼或尼洛替尼耐药后出现Y253H和F359V突变的CML患者在达沙替尼治疗中更容易出现新的突变，预示可早期应用第3代TKI或移植。
表1欧洲白血病网推荐（2013年版）1线酪氨酸抑制剂治疗反应标准
时间
最佳反应
警告
失败
3个月
·至少达到MCyR
（Ph+细胞≤65%）
·BCR-ABLIS≤10%
·未达到MCyR
（Ph+细胞66%~95%）
·BCR-ABLIS10%
·无CHR
·无任何CyR
（Ph+细胞95%）
·新发突变
6个月
·至少达到PCyR，
（Ph+细胞≤35%）
·BCR-ABLIS≤10%
·达到MCyR但未达到PCyR
（Ph+细胞36%~65%）
·未达到MCyR
（Ph+细胞65%）
·BCR-ABLIS10%
·新发突变
12个月
·达到CCyR
·BCR-ABLIS1%
·BCR-ABLIS1%~10%
·达到PCyR
（Ph+细胞1%~35%）
·未达到PCyR
（Ph+细胞35%）
·BCR-ABLIS10%
·新发突变
任何时间
·稳定或达到MMR
·Ph+细胞=0，出现-7或7q-（CCA/Ph-）
·BCR-ABLIS0.1%
·丧失CHR或CCyR或PCyR或MMRa，新发耐药性突变，出现Ph染色体基础上其他克隆性染色体异常
注：MCyR为主要细胞遗传学反应；CHR为完全血液学缓解；CyR为细胞遗传学反应；PCyR为部分细胞遗传学反应；CCyR为完全细胞遗传学反应；MMR为主要分子学反应；IS为国际标准化；CCA/Ph-为Ph-染色体的克隆性染色体异常；a连续2次检测明确丧失MMR并且其中1次BCR-ABLIS≥1%
靶向治疗取得重大进展的同时，异基因造血干细胞移植在CML仍具有一定地位。CML加速期（CML-AP）患者接受全合移植的5年PFS可达到50%~80%。江倩团队研究发现影响OS和PFS的高危因素包括病程12个月、血红蛋白100g/L和外周血原始细胞≥5%；根据以上因素再次进行危险度分层，发现低危患者移植和伊马替尼两组预后相似，中危和高危患者移植明显好于伊马替尼组。另外，在伊马替尼治疗过程中进展到加速期的患者改为2代TKI疗效远远不如直接进行造血干细胞移植（HSCT），故建议换用另一种TKI，其目的是桥接移植。无论起病时为急变期（BP）或进展为急变期的患者，单药TKI疗效差，HSCT是长期生存的唯一方法。但是CML-BP患者直接进行HSCT的治愈率不足10%，在CP2期进行移植的2年生存率为40%~59%，缓解期后应尽早进行allo-HSCT。因此，CML进展期患者应尽可能进行allo-HSCT，移植前患者能否获得CP2关系到移植成功概率及患者长期生存。欧洲白血病网（ELN）推荐对所有加速期或急变期CML，在进行allo-HSCT之前，应进行TKI治疗降低肿瘤负荷，以提高总生存期（OS）。
因此，在目前CML治疗选择中，靶向治疗是CML治疗的基础，规范化的监测和突变检测是提高疗效的关键，同时应提高突变检测的意识与质量以实现点突变精准化治疗。在疾病进展期，合理地联合TKI靶向治疗和allo-HSCT是提高治愈率的关键。
二、TFR已成为
CML治疗追求目标
对于已经取得长期、稳定、DMR的CML-CP患者，考虑到毒副作用和经济成本，以及患者有妊娠等现实需求等，停用TKI、追求TFR已成为新的治疗目标。Jiang等对中国CML患者进行了一系列综合研究发现，年轻和治疗花费高是患者追求停药的主要原因，而社会人口学特征与症状、监测不规范和预后不良相关。
一项EURO-SKI的前瞻性非随机试验是迄今为止最大的TFR试验。这项研究首次表明，可以使用预后模型定义更准确的停药标准，以预测大量患者在6个月时的TFR。研究表明治疗持续时间、干扰素预处理和DMR持续时间与伊马替尼停药成功显著相关。DMR持续时间对停药治疗成功的影响最大。在JALSGN-STOP216研究中，CML-CP患者接受1线尼洛替尼治疗≥3年，并维持MR4.5至少2年。停药后12个月76.5%维持TFR。相比之下，CML-CP患者接受一线达沙替尼治疗≥3年并维持MR4.5至少2年，停药后12个月55.1%维持TFR。但是多项临床试验表明，获得稳定DMR（BCR-ABL1IS0.01%）的患者停用TKI后仍会复发。亟需开展更多的研究来分析预测因素、新的监测方法、针对CML干细胞的新策略来提高当前的TFR率。
由上可知，停药是患者现实需求，具体如何实现仍未形成统一标准。欧洲指导组从患者-医师联合的独特视角，发布了如何认识和实践TFR的讨论推荐，应根据分子反应以及TKI治疗的类型和持续时间来选择患者进行TFR：1线治疗中的CML-CP患者，并且同意停药后更频繁的监测计划；持续的DMR（MR4.0患者为3年，MR4.5患者为2年）是必要的先决条件；应在能够短期内提供报告的IS标准化分子实验室对患者进行随访，以便在分子复发的情况下迅速恢复TKI治疗。未来有必要进行更多的研究来确定新的生物标志物，以更准确地选择TFR的患者。
三、克服TKI耐药的进展
BCR-ABL突变是TKI治疗后耐药的主要机制，其中T315I突变的发生率最高。一项研究显示，接受伊马替尼、尼洛替尼、达沙替尼治疗的患者，BCR-ABL突变发生率分别为50.5%、63.90%和57.3%，其中T315I突变的发生率分别为12.3%、27.3%和34.1%。
普纳替尼对天然和突变的BCR-ABL1具有有效活性，包括BCR-ABL1T315I。一项2期PACE研究发现，普纳替尼用于耐药/不耐受或者T315I突变的CML-CP患者，中位随访56.8个月时，分别有60%、40%和24%的患者实现了主要细胞遗传学反应（MCyR）、MMR和4.5-log分子反应。达到MCyR或MMR的CML-CP患者中，90%在选择性剂量减少后维持40个月保持反应，预计5年总生存率为73%。ponatinib可持续在经过多线治疗后的CML-CP患者中提供深度、持久的反应。
奥瑞巴替尼（HQP1351）是中国自主研发的新型第3代TKI，2021年上市，可用于既往伊马替尼、尼洛替尼和/或达沙替尼治疗失败（耐药）、不耐受患者，尤其针对携带BCR-ABL1T315I突变的患者。在最近的美国血液协会年会会议上更新报道，在所有基线未获得缓解的CML-CP患者中，完全血液学缓解率（CHR）为100%，完全细胞遗传学反应（CCyR）为70%，MMR为55%，其中携带T315I突变的患者具有更高的治疗反应获得率（CHR：100%，CCyR：84%，MMR：78%）。在基线未获得缓解的CML-AP患者中，CHR为92%，CCyR为43%，MMR为43%。至数据截止日期，CML-CP和CML-AP患者的PFS率分别为92.7%和56.3%，OS分别是94.1%和71.4%，显示奥雷巴替尼具有持久的抗CML作用，包括T315I突变以及复合突变。治疗期间，大部分与治疗相关的不良事件为1级或2级，且经过暂停用药、降低治疗剂量或给予支持治疗后均可恢复正常。
总之，奥雷巴替尼对TKI耐药的CML-CP或AP患者均有良好的耐受性和较强较持续的抗肿瘤作用。
asciminib是第一个变构抑制剂，针对T315I突变患者、有合并症不能接受其他药物治疗的患者，可作为3线选择。一项Ⅰa期研究的更新报道，asciminib200mg每日2次在T315I突变患者中作为单一用药，52例患者被纳入剂量扩展队列。在疗效方面，在23例患者中，有21例达到并维持MMR，中位时间为12.1周。中位时间20周达到DMR。
此外，CML干细胞似乎对TKI不敏感，在新诊断和耐药CML患者以及停止治疗的患者中都可检测到CML干细胞。Houshmand等设计了一种与begelomab（抗CD26）缀合的脂质体、负载venetoclax，以选择性靶向CD26+CMLLSC/祖细胞。结果证明，抗原结合和药物释放后，CD26+LSCs/祖细胞可以被清除，而对CD26-细胞没有任何副作用。因此，CMLLSCs可能是克服耐药性的新靶点。
综上，克服TKI耐药，探索新靶点是关键。TKI和联合治疗策略以外的靶点也值得探索，如TKI+HMA、TKI+BCL-2抑制剂、TKI+JAK抑制剂，均需要开展新的临床试验进一步研究和确认。
四、实现规范慢性病管理
是我国CML患者
整体疗效提高的挑战
随着TKI的应用，CML患者可实现长期生存。但是CML患者长期慢病管理仍充满挑战，包括规范化监测管理、对合并症和不良反应等的管理。
目前CML患者的分子学监测规范化仍有待提高。一项真实数据显示，我国CML的分子学监测规范化与指南推荐有明显差距，仅31%的患者每3个月进行1次BCR-ABL融合基因表达水平监测下的分子学监测，60%的患者因医师未要求而未定期监测。另一方面，对于疗效评估警告或治疗失败的患者，ABL激酶区突变检测方法不统一。直接测序法（Sanger测序法）：应用广泛，是BCR-ABL1KD突变筛选的金标准，但是这种方法灵敏度仅有10%~20%，识别早期点突变灵敏度差，不能清晰区分多克隆突变与复合突变；二代测序法（NGS）：灵敏度较高，在1%~10%，能够扫描KD区的任何突变位点；可识别多克隆和复合突变的动态混合组成的复杂克隆，但是费用昂贵、患者接受度差。而且从真实情况调研结果显示，医师推荐检测与患者实际接受突变检测存在一定差距。研究显示1线治疗耐药后仅43%的患者行突变检测，这意味着大比例患者仍然未实现精准化治疗。所以，需要统一检测方法，整体提高突变检测的意识与质量，实现点突变的精准化治疗，为患者带来更为确切的长期生存获益。
CML患者通常有合并症，其发病率可能高于一般人群。这对于治疗用药的选择、对生活质量、增加TKI相关不良反应、对治疗疗效及结局、对增加经济负担均有影响。1987年，Charlson等提出合并症指数来评估患者的合并症。合并症评分越高，合并症越严重，且显著影响CML患者的长期生存。常见合并症有心血管疾病，CML患者伴有心血管疾病相关危险因素的比例、心血管疾病患病率远高于健康人群，增加TKI治疗中动脉闭塞事件等不良事件的风险，是导致患者在TKI治疗过程中非CML相关性死亡的主要原因。研究发现达沙替尼和尼洛替尼的5年心血管缺血事件的发生率是伊马替尼的2倍，接受尼洛替尼或达沙替尼的患者心肌梗死发生率分别是接受伊马替尼患者的3.6倍和2.4倍。目前无法精确量化各种TKI导致动脉血管堵塞事件（AOEs）的风险，对于积极识别并控制危险因素尤为重要，包括优化管理心血管疾病（如高血压），改变生活方式以降低动脉血管闭塞发生风险（如戒烟、减肥、适当锻炼）。此外，CML患者血糖、血脂的管理也尤为重要。研究显示与达沙替尼或伊马替尼相比，尼洛替尼更易出现空腹血糖受损、糖尿病或代谢综合征，接受尼洛替尼的患者应在治疗前、治疗中和治疗后密切监测血糖和血脂水平，注意TKI与他汀类药物（调脂药物）可能的药物相互作用，比如TKI与调脂药物的联合可致阿托伐他汀和辛伐他汀的体内药物浓度增加。在TKI长期治疗过程中，不良反应是常见的，这也影响患者依从性、生活质量和总体治疗结果。应了解不良事件的高危因素、及时发现处理不良反应，并及早识别不良事件的发生，通过对患者教育提高疾病认知水平、预防或抢先治疗。
目前，国际CML患者协会的管理目标是，通过对CML和所有其他影响因素进行最佳、全面的管理；以患者为中心，识别高危人群，加强医患沟通，从而使CML患者达到接近正常的预期寿命。
综上所述，随着TKI的广泛应用，CML的治疗发生了革命性变化，可以实现良好的长期生存。然而新的问题仍然存在，包括如何提高规范化疾病监测、实现个体化治疗以获得最佳疗效、克服耐药，乃至有条件地实现成功停药，以及在慢性病管理的条件下努力实现良好的生活质量，这些也为CML提供了未来的研究方向。
