大B细胞淋巴瘤（LBCL）是一种异质性的血液系统恶性肿瘤[1]，40%左右的LBCL患者在一线治疗后出现复发或耐药，进展为复发/难治性大B细胞淋巴瘤（R/RLBCL）[2]。近年来，靶向CD19的嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）在复发/难治性B细胞非霍奇金淋巴瘤中取得了突破性进展[3]。
今年，美国东部时间12月9日至12日召开的第65届美国血液学会（ASH）年会公布了AxicabtageneCiloleucel（Axi-cel）二线与三线治疗LBCL的比较分析结果（ASHAbstract#4886），为CAR-T疗法的临床应用提供了重要的循证医学证据[4]
研究设计
本研究是一项全国性真实世界回顾性研究，旨在比较Axi-cel二线和三线治疗的疗效、安全性和产品药效动力学。纳入接受Axi-cel作为二线或三线治疗的患者，采用倾向评分，根据患者年龄（±2岁）、美国东部肿瘤协作组体能状态评分（ECOGPS）和清淋处理时的疾病状态进行匹配。从输注至事件计算无进展生存期（PFS），根据输注7天后的外周血免疫表型分析CAR-T细胞的扩增水平。
匹配后两组患者基线特征
2019年1月至2023年6月期间，44例接受Axi-cel治疗的患者符合入组标准，每组各有22例患者。两组在倾向评分维度匹配结果见表1。
二线治疗组的中位随访时间为2.2（范围：1-28.8）个月，三线治疗组的中位随访时间为10.8（范围：1-39）个月。
二线治疗组和三线治疗组的年龄（P=0.65）、ECOG≥2的患者比例（P=0.57）、清淋前患者疾病的状态（P=0.61）、LBCL亚型（P=0.16）、接受桥接治疗的患者比例（P=0.55）、清淋前LDH水平升高的患者比例（P=0.98）以及两组间从单采到治疗的天数（P=0.29）均无显著差异。
与三线治疗组相比，二线治疗组伴有原发难治性疾病患者比例更高（二线vs三线：63%vs36%，P=0.09），伴有转化疾病患者比例也更高（二线vs三线：42%vs14%，P=0.04）（表1）。
二线治疗组和三线治疗组托珠单抗中位剂量（P=0.21）、接受激素治疗的患者比例（P=0.12）、激素累积剂量（P=0.17）、接受粒细胞集落刺激因子（G-CSF）治疗的患者比例（P=1.00）、入院持续时间（P=0.51）以及血细胞减少症发生率（P=0.76）均无显著差异。
表1匹配后两组患者基线特征
疗效结果
二线治疗组和三线治疗组患者1个月总体缓解率（ORR）分别为86%（CR率，77%）和64%（CR率，45%）（P=0.08）（表1，图1）。
图1二线和三线治疗组患者1个月时的缓解率
二线治疗组和三线治疗组患者3个月PFS率分别为88%（95%CI，64%-100%）和59%（45%-73%）。Cox回归分析确定二线治疗与更好的PFS相关（HR=0.15；P=0.007)，清淋时出现疾病进展与较差的PFS相关（HR=8.5；P=0.007）。两组患者的死亡和复发情况见图2。
图2二线和三线治疗组患者死亡和复发情况泳道分布图
安全性结果
二线治疗组和三线治疗组细胞因子释放综合征（CRS）的总体发生率（86%vs95%；P=0.16）和3-4级CRS发生率相当（18%vs18%，P=1.0）（图3）。二线治疗组和三线治疗组CRS发病的中位天数也相当（分别为[1，范围：0-5]vs[2，范围：0-7]；P=0.10）（表1）。
二线治疗组和三线治疗组免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）总体发生率（41%vs64%；P=0.48）和3-4级ICANS发生率相当（14%vs18%，P=0.73）（图3）。与三线治疗组相比，二线治疗组ICANS发病的中位天数有较短趋势（[6，范围：0-7]vs[4，范围：0-8]；P=0.06）（表1）。
图3安全性特征
CAR-T细胞扩增水平
与三线治疗组相比，二线治疗组Day7+CAR-T中位扩增水平显著较高（P=0.05）（图4）。
图4CAR-T细胞扩增水平
研究结论
本项匹配比较显示，与三线治疗相比，Axi-cel作为二线治疗时ORR和PFS率更优。安全性无差异。二线治疗更高的CAR-T扩增水平提示前线治疗制备的CAR-T产品有更好的质量和更优的T细胞亚型。仍需要长期随访证实以上结论是否可转化为持续缓解和治愈获益。
张薇教授点评
张薇教授
作为血液肿瘤诊疗领域的“新星”，CAR-T疗法获得飞速发展并成为血液系统肿瘤患者实现“治愈”的新希望。Axi-cel是全球第一款获批（2017年）用于“既往接受二线或以上系统治疗后复发或难治性成人大B细胞淋巴瘤”的CAR-T产品。目前，已在全球多国获批了二线治疗大B细胞淋巴瘤的适应症（用于“一线免疫化疗无效或在一线免疫化疗后12个月内复发的成人大B细胞淋巴瘤”）。
本项真实世界回顾性研究对比了Axi-cel二线和三线治疗LBCL的疗效和安全性，结果显示，与三线治疗相比，Axi-cel作为二线治疗时ORR和PFS率更优，安全性结果相似。这表明Axi-cel治疗R/RLBCL，早期应用获益更多。期待更多、更优的数据能够在未来得以显现，Axi-cel能够为更多R/RLBCL患者带来治愈希望！
张薇教授
北京协和医院血液科
主任医师、硕士研究生导师
中国老年淋巴瘤学会青年委员
中国抗癌协会血液肿瘤专业委员
中国免疫学会血液免疫分会委员
中国抗淋巴瘤联盟常委
北京医学奖励基金会血液疾病专家委员会秘书
主要擅长淋巴瘤及造血干细胞移植
主要参与主持多项面上、首都特色、北京自然科学基金，以第一或通讯作者撰写SCI及核心期刊杂志60余篇，参与编写《淋巴瘤》《协和血液病学》等著作。
参考文献
[1]ThieblemontC,;JCO2201725.
[2]IacoboniG,;10(10):3214-3223.
[3]王方策,等.中华内科杂志,2023,62(6):581-586.
[4]GilFridberg,
审校：Eve
排版：Eve
执行：Cherry
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