财联社8月3近日，美国顶级癌症治疗和研究机构希望城市（CityofHope）国家医疗中心发布公告称，该机构科学家开发出一种广谱抗癌靶向化疗药物AOH1996，并在临床前研究中证实其安全性和有效性，且该药物已经在2022年8月启动I期临床试验阶段，来测试药物的安全性和推荐使用剂量等情况。
已知，PCNA是DNA代谢的一个关键调控因子，在细胞周期调控、DNA复制和损伤修复以及癌症发生发展中起到了重要作用[1]。PCNA是一种分子量为36KD的蛋白质，为DNA聚合酶δ的辅助因子，与DNA合成关系密切。PCNA通过与p15等蛋白质相互作用，可以促进DNA聚合酶与DNA模板结合，从而提高DNA合成的效率和精确性。PCNA在增殖细胞中阶段性表达，可作为细胞增殖状态的一个标志，因此临床上通过检测PCNA的表达来监测肿瘤细胞的生长速度[2]。
OH1996研发人员前期发现，一个新型的肿瘤相关PCNA亚型(caPCNA)在肿瘤细胞和肿瘤组织普遍表达，但在正常组织细胞鲜少表达[3],AOH1996则设计为特异靶向该亚型的一种小分子药物，从而选择性杀伤肿瘤细胞，而不影响正常组织细胞的生存。AOH1996抗癌作用机理为增强PCNA与RNA聚合酶II最大亚基RPB1之间的相互作用，并将PCNA从转录活跃的染色质区域解离，同时以转录依赖的方式诱导DNA双链断裂，导致肿瘤细胞凋亡[4]。研究者在70多个肿瘤細胞系和几种正常对照细胞上进行AOH1996的测试。结果显示，AOH1996对肿瘤细胞具有明显的抗肿瘤效果，而对包括外周血单个核细胞（PBMC）、小气道上皮细胞（hSEAC）和神经嵴干细胞（7SM0032）在内的正常细胞的影响相对较小。这一研究发现为肿瘤治疗领域带来了新的曙光，可能为患者提供更多治疗肿瘤的手段。
OH1996虽然特异靶向caPCNA，但是肿瘤异质性的存在可能使得caPCNA在肿瘤的表达存在明显差异[5]，对于caPCNA低表达甚至不表达肿瘤细胞的抑制作用明显削弱。其次，肿瘤及肿瘤微环境（Tumormicroenvironment，TME）的复杂性给肿瘤治疗带来了巨大的挑战，除了肿瘤自身外的TME促癌和耐药作用亦不容忽视[6]。AOH1996虽然在细胞模型和动物模型的临床前研究中证实其安全性和有效性，但是该药物是否能够在后续的I/II/III期临床试验达到预设研究终点，是否能够表现出优异的安全性和有效性，我们还需持谨慎态度，需要等临床试验数据发布再行判断。
作者介绍：卢洪洲，主任医师、二级教授；内科学、公共卫生管理与护理学博士生导师；深圳市第三人民医院党委副书记、院长；国家感染性疾病临床研究中心主任；美国微生物科学院院士、深圳市首届疫情防控公共卫生专家组组长；教育部长江学者、国家百千万人才工程、“有突出贡献中青年专家”、享受国务院特殊津贴。《智能检验医学(英文)》(《iLABMED》)主编；入选美国斯坦福大学2021、2022年全球前2％顶尖科学家榜单及《终身科学影响力排行榜》。
（深圳市第三人民医院廖启彬对此文亦有贡献）
参考文献
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本文源自财联社记者卢阿峰
