线粒体是细胞的能量中心，通过氧化磷酸化产生ATP，在细胞代谢中至关重要。癌细胞包括最常见的胶质母细胞瘤（Glioblastoma，GBM）存在能量转移变化。与肿瘤细胞相互作用的肿瘤微环境（Tumormicroenvironment，TME）中存在代谢信号的转移，其中就包括完整线粒体从肿瘤微环境到肿瘤细胞的转移。但是线粒体转移对于肿瘤生物学的功能意义仍然知之甚少。
2023年5月11日，美国克利夫兰诊所勒那研究所研究组与挪威卑尔根大学HrvojeMiletic研究组合作在NatureCancer发表了文章GAP43-depentmitochondriatransferfromastrocytesenhancesglioblastomatumorigenicity，发现胶质母细胞瘤中线粒体从星形胶质细胞向肿瘤细胞的转移，生长相关蛋白GAP43协助线粒体转移，转移的线粒体促进肿瘤细胞增殖从而增强胶质母细胞瘤中细胞的自我更新与致瘤性。
肿瘤微环境中存在肿瘤微管（Tumormicrotubes，MTs），肿瘤微管目前只被发现存在于胶质瘤之中，是一种重要的细胞间通讯、侵袭以及治疗抵抗的途径【1】。生长相关蛋白GAP43在轴突导向中具有重要作用，在胶质母细胞瘤中敲低GAP43会降低肿瘤微管以及体内的致瘤性【2】。这一工作说说明GAP43+肿瘤微管形成的胶质母细胞瘤网络促进肿瘤生长。另外也有体外的研究表明线粒体通过肿瘤微管在胶质母细胞瘤细胞之间交换【3】。
为了对体内胶质母细胞瘤中非恶性宿主细胞能否转移线粒体进行评估，作者们原位植入绿色荧光蛋白标记的胶质母细胞瘤到线粒体报告因子mito::mKate2小鼠之中。激光共聚焦显微镜对胶质母细胞瘤的观测发现mKate2+的点状信号标记在在15-60%的GFP+的胶质母细胞瘤癌细胞中存在。
为了确定线粒体转移在人胶质母细胞瘤背景下也会发生，作者们将高滴度的mitoDsRed慢病毒注射入小鼠脑中，七天后将人源性胶质母细胞瘤干细胞类似细胞在同一位置的注射，通过高分辨率激光共聚焦显微成像证明了线粒体从基质细胞中转移到了肿瘤细胞之中，说明了小鼠中数据的准确性。
随后通过对肿瘤微环境中包括星形胶质细胞、小胶质细胞以及巨噬细胞等检测，作者们发现转移的线粒体来自于星形胶质细胞。另外，肿瘤微管中肌动蛋白骨架对促进线粒体转移起到关键作用，星形胶质细胞是通过肌动蛋白丝为基础的细胞相互连接促进线粒体向胶质母细胞瘤的转移的。
先前的研究曾经表明GAP43会帮助胶质母细胞瘤中相互连接网络的形成【2】。通过对GAP43在胶质母细胞瘤于星形胶质细胞共培养中的定位进行检测，作者们发现GAP43定位于细胞投射（Cellularprojection）区域，敲低GAP43则会导致星形胶质细胞投射降低，同时也会显著降低线粒体转移的比例。因此，GAP43协助线粒体从星形胶质细胞向胶质母细胞瘤的转移。
随后，通过RNA-seq等方法作发现星形胶质细胞线粒体转移会从代谢层面对胶质母细胞瘤细胞进行重编程（图1），并且会增加胶质瘤母瘤细胞在细胞增殖G2/M期的比例，从而影响肿瘤细胞周期的调节以及癌细胞的自我更新。
图1线粒体转移促进胶质母细胞瘤细胞代谢重编程
总的来说，作者们的工作发现在胶质母细胞瘤的肿瘤微环境中，星形胶质细胞通过肿瘤微管向肿瘤细胞转移完整的线粒体，实现为癌细胞增殖、自我更新以及致瘤性增加提供“能量中继站”，且这一转移过程依赖于生长相关蛋白GAP43。该研究为胶质母细胞瘤的治疗提供了新的可能性。
图2工作模型
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参考文献
1.Osswald,M.,Solecki,G.,Wick,,:,479–485(2016)
2.Osswald,,93–98(2015)
3.daSilva,,jcs228452(2019).
