高龄血液病患者的新希望：研究显示新型预处理方案的单倍体移植在高龄患者中安全有效

【一分钟秒懂要点】

高龄血液系统恶性肿瘤患者对单倍型移植的需求与日俱增

异基因造血干细胞移植(allo-SCT)是治疗血液系统恶性肿瘤重要且有效的方法。以往allo-SCT主要进行同胞相合供者(MSD)移植，采用清髓性预处理方案（MAC）。然而，大多数成人血液系统恶性肿瘤发生在年龄较大的老年群体，MSD较为缺乏且通常年龄较大，高龄患者接受MAC的治疗相关死亡(TRM)风险相对较高。单倍体造血干细胞移植(Haplo-SCT)在年轻患者中已有显著的成果。已有证据表明，对于高龄患者，年轻单倍型供者(HID)可能优于年长匹配的MSD。综上，高龄患者对单倍型移植的需求与日俱增，但目前降低TRM并进一步提高单倍体移植总生存率(OS)的需求尚未得到满足。因此，在这项前瞻性研究中，我们展示了一种新的预处理方案(Bu/Flu/Cy/ATG)在治疗接受单倍体移植的高龄患者中令人鼓舞的结果。

国家中心开展前瞻性临床试验证明新型预处理方案为基础的单倍型移植在高龄患者中切实可行

研究设计：

这项前瞻性单臂临床试验于本中心进行，自2018年4月1日至2020年4月10日，共纳入50例患者，末次随访时间2020年5月10日。纳入标准：患者年龄≥55岁，诊断为急性白血病或骨髓增生异常综合征，并有HID。排除标准：(1)妊娠；(2)未控制的活动性感染；(3)1个月内参加其他临床试验；(4)与造血干细胞移植有其他矛盾；(5)未经知情同意。根据我们先前的研究，1年TRM的发生率约为40%，这项研究拟将1年TRM的发生率从40%降低到20%。

新型预处理方案：

Bu/Flu/Cy/ATG方案由以下药物组成：阿糖胞苷（2g/m2/d，静脉滴注），-10～-9d；白舒非注射液（总量9.6mg/kg，静脉注射），-8~-6d；氟达拉滨（30mg/m2/d，静脉注射），-6~-2d；环磷酰胺（1g/m2/d，静脉滴注），-5~-4d；司莫司汀（250mg/m2，口服），-3d；抗胸腺细胞球蛋白（2.5mg/kg/d，静脉注射），-5~-2d。

研究终点：

主要终点是1年TRM。次要终点为植入情况、急性移植物抗宿主病(aGVHD)、慢性移植物抗宿主病(cGVHD)、CMV再激活、EBV再激活、复发、总生存率（OS）和无白血病生存率（LFS)。

研究结果：

所有患者均实现中性粒细胞植入，供者完全嵌合。100d2~4级aGVHD的累积发生率为22.0%。100dCMV病毒血症和EBV病毒血症的累计发生率分别为68.0%和20.0%。1年后TRM的累积发病率为23.3%。移植后1年累计复发率（CIR）为16.5%。1年总生存率(OS)为63.5%，1年无白血病生存率(LFS)为60.2%。多因素分析中未发现与TRM、LFS、OS或CIR相关的因素。

在研究期间，将接受清髓性Bu/Cy/ATG预处理方案的患者与接受Bu/Flu/Cy/ATG方案的患者进行比较，最后选择100例患者作为对照组，采用1：2倾向评分匹配法进行分析。以上结果与使用倾向评分匹配方法接受Bu/Cy/ATG方案的单倍体移植患者相似。

在以往，因为MAC环境下高龄患者较高的TRM，高龄一直被认为是单倍体移植的相对禁忌症。在本研究中，采用新方案后的1年TRM为23.3%，低于我们以往的数据(Bu/Cy/%)，这或许表明单凭年龄不是目前新方法的禁忌症，需要后续扩大样本继续探究。其次，本研究证明低剂量Cy（2g/m2）联合Flu（150mg/m2）+ATG+BU治疗恶性血液病具有良好的植入性和安全性，有必要进行进一步的前瞻性对照研究，以验证这种新型预处理方案的结果。

研究者解析：

孙于谦副主任医师介绍：在本研究中，我们证明了一种由减低剂量的环磷酰胺和氟达拉滨组成的新型预处理方案（Bu/Flu/Cy/ATG）在高龄单倍体移植患者中是一种可行的方案。这种新的单倍体移植方案在高龄患者中具有可接受的TRM、良好的植入率和存活率以及与年轻患者相似的无病生存期（DFS）和CIR。这一令人鼓舞的结果表明，单倍体移植对高龄血液系统恶性肿瘤患者来说是一种潜在的有效的治疗方法，这一新方案值得进一步开展多中心研究进一步验证。

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