10多年前，当基础医学家研发并不断完善出基因编辑技术，并利用日臻完善的CRISPR/Cas技术在细微的基因层面进行“雕饰”时，已经证明现代医学通过基因编辑这把“剪刀”对特定的致病基因修饰以治疗疾病成为可能。
中国的基础与临床医学家同样在合理、合规地利用基因编辑技术用于治疗特定的基因缺陷疾病。利用微观到基因层面的“手术刀”或部分或全部“切掉”特定基因片段，或更为高端的对致病基因进行修补、查漏补缺，目的只有一个，那就是改变该基因的致病表达，治愈病患。
日前，中山大学孙逸仙纪念医院儿童血液肿瘤科团队通过获得国家药监局默示许可的我国首个新靶点地贫基因编辑创新药项目RM001，在没有使用捐献的异基因干细胞移植的情况下，成功临床治愈了16岁的重症β地贫患者小林，原本需要每月输血、每日除铁的小姑娘迎来了新生，“该方案不需要配型，完全使用患者自体100%相合的干细胞进行‘微雕修饰’后回输体内进行治疗。基于基因治疗的自体造血干细胞移植，目前正成为治愈β-地中海贫血的新希望。”
漫长治疗
花季少女患重型β地贫传统治疗配型几率渺茫
16岁女孩小林性格开朗，琴棋书画样样精通，学习、运动与常人无异。然而身患重型β地中海贫血的她，每月需要输血8个单位、每天需要服用祛铁药物。父母为了给她最充分的照顾所以没有再次生育，极力地维持着小林的健康成长。经过了长达16年的漫长治疗，小林和家人们已经为这极其紧缺的血源和没有尽头的祛铁治疗耗尽心力。
异基因造血干细胞移植也是一个治愈的方案，但在茫茫人海中，要找到和小林匹配度100%的干细胞捐献者，理论概率介于1/30万-1/10万之间。没有适配的造血干细胞捐献，移植手术也只能是镜花水月。
基于不断完善的基因编辑技术，在探索中前进的基因治疗成为小林治愈的唯一期盼。
方建培教授介绍，重型地中海贫血是一种遗传性血液病，我国广东、广西、海南、湖南、四川、贵州、云南等地是高发区。患儿出生后逐渐发现贫血，并进行性加重，需要终身依赖输血维持生命。而患儿由于每月1-2次的反复输血，铁元素会在其体内各个器官沉积，俗称“铁过载”，实际情况是一种“慢性铁中毒”，从而导致多种并发症，包括外貌、骨骼、内分泌等。患者需要坚持终身规律输血、药物祛铁，但费用高昂，对生活质量影响巨大。
此前，异基因造血干细胞移植是唯一的根治方法。但是，大多数患者没有适合配型的供者，而半相合移植的风险高，植入成功后慢性移植物抗宿主病等并发症会严重降低生存质量，很多患者无法实现根治。自从基因治疗技术向临床转化开始，众多家庭便对此翘首以盼。近年来，中山大学团队孜孜不倦地奋斗，为的就是基因编辑技术应用于地中海贫血等疾病的临床转化。
治疗转机
回输基因修复后干细胞28天后度过危险期
2022年11月，国家药品监督管理局批准了RM-001细胞注射液I期临床研究，符合全部入组条件的小林看到了新希望。
经中山大学孙逸仙纪念医院伦理委员会严格审核及与家属充分沟通后，2023年2月，小林顺利加入了临床试验，成为广东首例运用RM001细胞基因编辑治疗重型β地中海贫血的患者。经过前期自体干细胞的动员和采集，获取了足够的CD34+细胞并检测合格，并由技术方运用基因编辑技术成功进行基因修复。
今年6月，小林按计划入住中山大学孙逸仙纪念医院儿科五区百级洁净舱，开始接受基因治疗前准备，并顺利回输了编辑后的自体干细胞。儿童医学中心方建培教授、黄科教授带领造血干细胞移植团队为小林全程护航，保障小林在动员、采集、化疗、各种并发症的处理、细胞回输等全过程的顺利和安全。
在团队的精心护理下，小林顺利克服粒缺期的感染关、出血关、肝静脉阻塞关、血管内皮损伤等，并在28天后度过危险期。
据悉，小林在移植后14天实现了中性粒细胞植入，移植后18天实现了脱离红细胞输注，维持血红蛋白大于90g/L，移植后26天实现了血小板植入。
目前，小林已出院继续进行康复治疗和随访就诊，并有望在不久后停药。而临床、科研团队在治疗过程就预设的特定示踪技术，也观察到了孩子的相关指标不断向好，已实现临床治愈。
“基因剪刀”
正成为“一站式”治愈β-地中海贫血新希望
方建培教授指出，基因治疗(GeneTherapy)是指通过各种技术修复缺陷基因，以实现减缓或者治愈疾病目的。而CRISPR/Cas基因编辑系统则是一种被称为“基因剪刀”的工具。
重型地中海贫血是由于珠蛋白基因突变导致血红蛋白合成不足的一种遗传疾病，小林所接受的基因治疗，是利用CRISPR/Cas基因编辑技术，对致病基因进行缺陷修复，激活人体内天然胎儿血红蛋白合成，经编辑后的造血干细胞回输植入患者的造血系统，可使红细胞恢复正常生理功能，从而缓解输血依赖型β-地贫患者的贫血症状。
基于基因治疗的自体造血干细胞移植目前正成为“一站式”治愈β-地中海贫血的新希望，其最大的优势在于不需要骨髓捐赠和异基因移植，而且一次治疗可实现“治愈”，可取代异基因移植的治疗方案。该产品适于绝大多数β地中海贫血患者，特别是那些无法进行传统骨髓移植的患者，该方法有望一次性治愈β-地中海贫血症，包括一些成人重型地贫、脾切等人群。
专家指出，开展基因编辑治疗重型β地中海贫血工作，需要治疗团队具备丰富的造血干细胞移植、干细胞采集的质量管理经验。未来，医院和科室也将加大在血液/肿瘤疾病患儿救治中的投入力度，不断开发新的编辑方案，以治疗不同类型的基因疾病以及不同的突变类型。
该技术成功在临床上得到应用，也为解决其他基因缺陷疾病、血液病提供了方向。“毕竟，整体思路没有问题，所需解决的是攻克一个个临床难题，而且必须符合伦理要求。”
采写:南都记者王道斌实习生杨家琰通讯员黄睿刘文琴李欣瑜
