美国德克萨斯大学MDAndersonCancerCenter（MD安德森癌症中心）JafferAjani/宋述梅课题组近日在Gut杂志发表了标题为EpithelialSOX9drivesprogressionandmetastasesofgastricadenocarcinomabypromotingimmunosuppressivetumormicroenvironment的文章。在这项研究中，研究人员利用单细胞测序、BulkRNA-seq、胃癌PDX老鼠模型以及在线数据分析，证实在胃癌腹膜转移的肿瘤细胞中，SOX9通过促进LIF（Interleukin6FamilyCytokine）的分泌，抑制CD8T细胞的杀伤功能以及促进M2型巨噬细胞的极化，营造出适合肿瘤细胞生长的微环境，最终促进了胃癌腹膜转移。
研究人员首先通过分析该课题组于去年发表的另一篇文章（Wangetal.,NatureMedicine2021）20例胃癌腹膜转移患者的单细胞测序，发现在SOX基因家族中，SOX9表达显著高于其他SOX基因，且与不良预后显著相关。并且研究者分析了五百余例的胃癌TMA标本及96例腹膜转移的患者标本均证实，SOX9高表达预示胃癌患者的不良预后。进一步，体外研究证实敲除SOX9可显著提高CD8T细胞的数量及其杀伤功能。更为重要的是，敲除SOX9可恢复胃癌腹膜转移患者腹水中耗竭CD8T的免疫功能。研究者通过对比腹水肿瘤原代细胞系GA0518（Songetal.,JournalofExperimentalClinicalCancerResearch2021）及GA0518SOX9KO的RNA-seq及近40例的胃癌腹膜转移患者BulkRNA-seq（Wangetal.,Gut2020），发现LIF是受SOX9调节的重要因子，且通过单细胞测序与胃癌患者标本证实，SOX9与LIF呈显著正相关。在晚期胃癌患者腹水中检测到LIF分泌显著升高，且与预后不良相关。
此外，本研究还证实抑制LIF的分泌，可恢复CD8T细胞的杀伤功能及抑制M2型巨噬细胞的极化，联合巨噬细胞CSF1R抑制剂可显著抑制CCL2和IL10的表达。进一步的体内研究证实，联合治疗可通过增强CD8T细胞的免疫反应、抑制CD206M2型巨噬细胞的数量及抑制肿瘤细胞的活性，显著抑制腹膜转移肿瘤细胞的增殖。本研究首次证明了干细胞基因SOX9在胃癌腹膜转移中的价值。
近年来肿瘤干细胞niche及肿瘤浸润免疫细胞间的相互作用也是研究的热点之一。文章阐明了SOX9作为肿瘤干细胞基因如何调节免疫反应重编程，通过抑制固有免疫及适应性免疫反应，促进肿瘤的免疫逃逸，进而促进胃癌细胞在腹腔的定植及转移,阐明了肿瘤干细胞niche，免疫监控及胃癌腹膜转移之间的关系，揭示了SOX9不仅可以做为胃癌干细胞的靶点，并且还可以作为重要的胃癌免疫调节因子，具有潜在的临床转化价值。
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